سرطان البروستات

سرطان البروستاتا هو أكثر أنواع السرطانات شيوعًا التي يتم تشخيصها بين الرجال في الولايات المتحدة ، ويمثل ما يقدر بنحو 28.5٪ من جميع السرطانات التي تم تشخيصها لدى الرجال في عام 2012. 99 سيتم تشخيص ما يقرب من 241740 حالة في عام 2012 ، مع حدوث ما يقدر بنحو 28170 حالة وفاة. 99- يحتل سرطان البروستات المرتبة الثانية بعد سرطان الرئة باعتباره السبب الكامن وراء الوفاة لدى الرجال ، ويمثل ما يقدر بنحو 9.3٪ من جميع وفيات السرطان لدى الرجال. 99 تم تقييم مخاطر سرطان البروستاتا المرتبطة بمبيدات الآفات في أكثر من 100 دراسة مهنية في جميع أنحاء العالم (معظمها بين المزارعين ومستخدمي مبيدات الآفات الأخرى). تتوافق نتائج التحليلات التلوية المستندة إلى هذه الدراسات مع ارتباط ضعيف وإيجابي بين الزراعة وسرطان البروستاتا. 100 تُظهر الأدلة الوبائية الحديثة من عدد من الدراسات المختلفة الآن ، بشكل أكثر إقناعًا ، أن سرطان البروستاتا مرتبط باستخدام مبيدات الآفات على وجه التحديد.

في واحدة من أكبر الدراسات المستقبلية حول التعرض لمبيدات الآفات التي تم نشرها حتى الآن ، دراسة الصحة الزراعية (AHS) ، التي أجريت في ولايتي آيوا وكارولينا الشمالية ، لوحظ خطر الإصابة بسرطان البروستاتا بشكل صغير ولكنه كبير بين المزارعين (19٪ زيادة) و مبيدات الآفات التجارية (28٪ زيادة). 21 من بين حالات سرطان البروستاتا التي حدثت في عام 1962 والتي تطورت في مجموعة AHS من 54412 مطبقًا لمبيدات الآفات كانت خالية من السرطان في بداية فترة المراقبة ، 213 المبيدات الحشرية OP ومبيدات الحشرات OC ارتبطت بشكل كبير مع زيادة رتيبة في خطر الإصابة بسرطان البروستاتا العدواني مع زيادة مقياس التعرض. في هذه الدراسة ، تم تعريف سرطان البروستاتا العدواني على أنه يحتوي على واحدة أو أكثر من خصائص الورم التالية: المرحلة البعيدة ، أو الدرجة المتباينة بشكل سيئ ، أو درجة غليسون 7 أو أعلى ، أو سرطان البروستاتا المميت (السبب الكامن وراء سرطان البروستات). تشمل المواد الكيميائية التي تم تحديدها في OP تحديد fonofos ، الذي لم يعد مسجلاً للاستخدام في الولايات المتحدة ، و 2 من المبيدات الحشرية الأخرى التي تستخدم حاليًا على نطاق واسع في الولايات المتحدة وفي جميع أنحاء العالم: الملاثيون والتيربوفوس. ومع ذلك ، فإن الآليات البيولوجية التي قد تسبب بها هذه المركبات سرطان البروستاتا غير مؤكدة. أظهرت الدراسات في المختبر أن الفونوفوس والتيربوفوس كانا سامين للجينات فيSalmonella typhimurium و Saccharomyces cerevisiae ، 26 على الرغم من عدم وجود دراسات قد حددت ما إذا كانت هذه العمليات 2 يمكن أن تسبب تلف الحمض النووي في خلايا الثدييات. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسة الأخيرة التي أجراها Koutros et al 25 أن هناك زيادة ملحوظة في خطر الإصابة بسرطان البروستاتا بين الرجال الذين لديهم تعرض موثق للفونوفوس أو الألدرين وتاريخ عائلي للإصابة بسرطان البروستاتا ، في حين لم يكن هناك خطر متزايد بين الرجال بدون عائلة التاريخ. تشير هذه النتائج إلى أن مكونًا وراثيًا مهمًا يساهم في خطر الإصابة بسرطان البروستاتا المرتبط بمبيدات الآفات المختارة.

ألدرين هو مبيد حشري ذو مخلفات كربونية تم استخدامه على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم حتى عام 1970 ، عندما تم حظره في الولايات المتحدة ومعظم البلدان الأخرى. تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن موانع الحمل الفموية مثل الألدرين والديلدرين يمكن أن تحفز عملية التسرطن الكبدي في الفئران من خلال طريقة عمل غير سامة حيث يكون الأيض التأكسدي البطيء لهذه المركبات ، أو الدوران غير المجدي الذي يؤدي إلى فصل السيتوكروم P450 (الشكل 1 أ) ، مصحوبًا بزيادة مستويات ROS ، واستنفاد الدفاعات المضادة للأكسدة الكبدية (خاصة α-tocopherol) ، وارتفاع بيروكسيد الدهون. 22 وقد تبين أيضًا أن الديلدرين ، المرتبط هيكليًا بالألدرين ، يمكن أن يسبب الإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى تعديل التعبير الجيني الذي يفضل توسع الخلايا الكامنة التي تسبق الورم في كبد الفأر.22 ومع ذلك ، لا يبدو أن التأثيرات “الشبيهة بمحفز الورم” لموانع الحمل الفموية مثل الألدرين والديلدرين تحدث في كبد الفئران والكلاب والقرود. وبالتالي ، بسبب التناقض في تحريض الأورام الكبدية التي يسببها التعرض OC ​​في أنواع مختلفة ، فمن غير الواضح ما إذا كان يمكن ترجمة نتائج الدراسات التي أجريت على الفئران إلى البشر. علاوة على ذلك ، فإن خصوصية عضو السرطان في نموذج الفئران الناجم عن موانع الحمل الفموية ، مثل الديلدرين ، لا تتوافق مع النتائج الوبائية البشرية. علاوة على ذلك ، لا يتم اكتشاف أورام البروستاتا في الفئران بعد العلاج بالديلدرين.

في AHS ، لوحظت تفاعلات كبيرة بين التعرض terbufos و fonofos والمتغيرات الجينية على الكروموسوم 8q24 ، و 24 في مسار إصلاح الختان الأساسي ، 23 وفي مسار إصلاح ختان النوكليوتيدات 91 وخطر الإصابة بسرطان البروستاتا. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقق من هذه التقارير ، فإن أحد التفسيرات لهذه النتائج هو أن تلف الحمض النووي الناجم عن terbufos و fonofos يتم إصلاحه بشكل غير فعال من قبل الأفراد الذين لديهم متغيرات جينية لإصلاح الحمض النووي ، مما قد يساهم في تطور المرض. التفسير البديل هو أن terbufos و fonofos (أو نواتجها الأيضية) لا تلحق الضرر مباشرة بالحمض النووي ؛ ومع ذلك ، فإن هذه المركبات قد تعزز نمو الخلايا المبتدئة الموجودة في الخلفيات الجينية لإصلاح الحمض النووي غير الفعال.

في تحليلات أخرى من مشروع AHS ، أدى التعرض المهني لمبيدات الأعشاب التي تحتوي على زيت البترول ووجود تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة (SNPs) في الجينات التي تشفر إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا بنسبة 3.7 مرة مقارنة بالأفراد الذين لديهم نفس النوكليوتيدات SNP. لكنهم لم يستخدموا مبيدات الأعشاب الزيتية. 101 تم العثور على أحد إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية التي تم تحديدها مع أليل متغير مرتبط بالتعرض لمبيدات الأعشاب بزيت البترول وخطر الإصابة بسرطان البروستاتا في الجين الذي يشفر هيدرولاز الإيبوكسيد الميكروسومي ، وهو إنزيم مهم لإزالة السموم من الإيبوكسيدات التفاعلية. 27الإيبوكسيدات عبارة عن مواد كيميائية يتم تكوينها عن طريق الأكسجة الأحادية السيتوكروم P450 بوساطة المواد المسرطنة ، مثل البنزو (أ) البيرين الموجود في دخان السجائر والأفلاتوكسين B1 ، والذي ينتجه العفن Aspergillus flavus . غالبًا ما تكون الإيبوكسيدات التي يتم إنتاجها في الجسم الحي غير مستقرة كيميائيًا ويمكنها تعديل الحمض النووي تساهميًا ، وبالتالي تكوين مقاربات الحمض النووي ذات الميل لإحداث طفرة. وبالتالي ، قد يتم تنشيط مكونات مبيدات الأعشاب الزيتية البترولية إلى الإيبوكسيدات التفاعلية التي يمكن أن تلحق الضرر بالحمض النووي ، ويمكن تعديل هذا الخطر بواسطة SNPs في هيدرولاز الإيبوكسيد الميكروسومي.

في دراسة الحالات والشواهد لسرطان البروستاتا التي أجريت على 709 حالات متتالية من سرطان البروستاتا المؤكدة تشريحيا التي تم تحديدها بين يونيو 2004 وديسمبر 2007 في جوادلوب ، الأرخبيل الفرنسي في منطقة البحر الكاريبي ، ازداد خطر الإصابة بسرطان البروستاتا مع زيادة تركيز الكلورديكون في البلازما (أي Kepone [ شركة Allied Signal وشركة منتجات LifeSciences ، هوبويل ، فيرجينيا]). 29 الكلورديكون هو مبيد حشري كيتوني متعدد الحلقات مكلور استخدم على نطاق واسع في جزر الهند الغربية الفرنسية لأكثر من 30 عامًا ، ولكن تم حظره في الولايات المتحدة في عام 1975 وفي جميع أنحاء العالم في عام 2009. الكلورديكون هو أحد عوامل اختلال الغدد الصماء مع نشاط هرمون الاستروجين. 29لوحظ زيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا بمقدار 1.77 ضعفًا لدى الأفراد الذين يعانون من أعلى درجة تعرض للخصب مقارنة مع أولئك الذين لم يتعرضوا لها ( P للتوجه = 0.002). لوحظت ارتباطات أقوى بين أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي إيجابي لسرطان البروستاتا. من بين الأشخاص الذين كانت تركيزات الكلورديكون في البلازما أعلى من حد الكشف واثنين من الأشكال الجينية المعرضة للخطر ، كان خطر الإصابة بسرطان البروستات أعلى بنسبة 5.23 ضعفًا من أولئك الذين لم يتعرضوا أو تعدد الأشكال الجيني. غالبًا ما يرتبط التعرض لمبيدات الآفات OC بزيادة خطر الإصابة بالسرطانات المرتبطة بالهرمونات ، بما في ذلك سرطان البروستاتا. بعد التعديل مع المتغيرات المشتركة الأخرى ، أظهر تحليل بيانات المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية (NHANES) أن تركيزات مصل الليندين ( Pبالنسبة للاتجاه = .02) ، ارتبطت مركبات ترانسنوكلور ( P للاتجاه = .002) والديلدرين ( P للاتجاه = 0.04) ارتباطًا كبيرًا بخطر الإصابة بسرطان البروستاتا. 32 من الفرضيات الشائعة للآلية السامة لموانع الحمل الفموية ومبيدات الآفات المكلورة الأخرى أنها تعطل وظائف مستقبلات هرمون الاستروجين والأندروجين الطبيعية ، مما يتسبب في تحفيز برامج التعبير الجيني المتغيرة في الخلايا ، مما يمهد الطريق لتطور الخلايا الخبيثة. 42 على سبيل المثال ، تشير البيانات الموجودة في الجسم الحي وفي المختبر المأخوذة من الفئران والخلايا المستزرعة إلى أن المستويات المنخفضة من سداسي كلور البنزين (HCB) يمكن أن تتأذى بشكل ضعيف مع عمل الأندروجين وبالتالي تعزز إشارات الأندروجين ، في حين أن المستويات العالية من HCB تتداخل مع إشارات الأندروجين. 31بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون آليات السمية الجينية تلعب دورًا أيضًا في موانع الحمل الفموية. على سبيل المثال، تم العثور على يندين OC للحث على النويات في خلايا البروستاتا البشرية المستزرعة بعد العلاج في تركيزات منخفضة جدا (10 ^-12 -10 ^-10 M) لمدة 24 ساعة. 30 وهكذا ، قد يكون كل من السمية بوساطة المستقبلات والسمية الجينية في العمل من أجل OCs وسرطان البروستاتا.

بشكل جماعي ، يبدو أن هذه الدراسات تظهر أن مجموعات سكانية فرعية ذات خصائص وراثية محددة قد تكون معرضة بشكل خاص للتأثيرات المسببة للسرطان لبعض المبيدات الحشرية OC و OP. وجدت دراسة حديثة من كندا أيضا زيادة كبيرة في مخاطر الاصابة بسرطان البروستاتا سببه الملاثيون، 102 وجدت دراسة حديثة من AHS خطر الاصابة بسرطان البروستاتا بين المستخدمين المهني للterbufos. 103 OPs ، مثل الملاثيون والباراثيون والتيربوفوس ، يمكن تنشيطها بيولوجيًا عن طريق تفاعلات الأكسجة الأحادية بوساطة السيتوكروم P450 لإنتاج مستقلبات الأكسون (انظر الشكل 2على سبيل المثال التنشيط الحيوي للباراثيون). الأوكسونات عبارة عن مركبات قوية بشكل رائع تمنع هيدرولازات السيرين عن طريق التعديل التساهمي لبقايا السيرين المحفزة في موقع الإنزيم النشط. 104تشارك هيدرولازات سيرين في مجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية ، بما في ذلك نقل الإشارات في الأنسجة العصبية ، والهضم ، والاستجابة المناعية ، وإزالة السموم الغريبة الحيوية ، وسلسلة التخثر. وبالتالي ، فإن تثبيط هذه الإنزيمات قد يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الآثار المرضية. على النقيض من معظم مركبات OP ، يُعتقد عمومًا أن الملاثيون آمن للبشر لأنه يحتوي على رابطتي استر حمض الكربوكسيليك القابل للتحلل بسهولة عن طريق الكربوكسيل استيراز ، وبالتالي إنتاج منتجات غير سامة. ومع ذلك ، يتعرض الإنسان بشدة للملاثيون ويمكن تحويل هذا المركب إلى مالوكسون في الثدييات ، مما قد يثبط هيدرولازات السيرين ويؤدي إلى تسمم غير مرغوب فيه.